GLP-1激动剂:从每日2次注射到每周1次及以后
作者:Abigail Dove, Payal Marathe
GLP-1激动剂的进展综述——治疗2型糖尿病的药物帮助不仅是血糖管理，还有减肥和心脏健康
GLP-1激动剂于2005年进入2型糖尿病药物领域，推出了Byetta（艾塞那肽），每日两次注射。尽管科学家和行业领袖赞扬了这类药物的价值，但GLP-1激动剂仍然只占美国所有糖尿病药物处方的7%，这是因为认识不足、偏好不需要注射的药物以及获得保险和成本等挑战。请继续阅读GLP-1激动剂是什么，为什么许多糖尿病领导人主张更多的2型糖尿病患者使用它们，未来几年的期望是什么，以及如果他们不知道所有的新变化，你如何帮助你的医疗保健提供者了解它们。
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GLP-1激动剂正迅速成为2型糖尿病治疗的主要药物。它们显著的降低a1c的能力——平均约为1%——加上减肥的额外好处和低血糖(低血糖)的低风险，这是一个改变游戏规则的组合，因为许多传统的糖尿病治疗，如磺酰脲类药物(SUs)和胰岛素，降低a1c的效果是以体重增加和低血糖增加为代价的。事实上，已经在服用胰岛素的2型糖尿病患者可以添加GLP-1激动剂(或GLP-1激动剂和胰岛素的联合用药)，以减少总的胰岛素剂量。
除了帮助控制血糖和体重，GLP-1激动剂也可能有益于心脏健康。Victozafda是否批准降低心脏病、中风和心脏相关死亡的风险强链接介于糖尿病和心脏病之间
GLP-1激动剂治疗的主要缺点是恶心是一种常见的副作用，尤其是当人们开始服用时。一些人发现，注射这些药物也是一个不利因素：最受欢迎的GLP-1，维克托沙，每天服用一次，而Trulicity，Bydureon，和新批准臭氧每周服用一次。其他GLP-1，Lyxumia和Byetta，分别每天服用一次和两次。
可能获得GLP-1激动剂的最大障碍是成本;如果没有保险覆盖，这些药物往往太贵。大多数GLP-1激动剂确实有共同支付卡储蓄计划，但有资格要求。以下是流行的glp -1的三个选项:
值得注意的是，GLP-1激动剂仅被批准用于2型糖尿病患者。在1型糖尿病中使用这种药物的研究是混合的。2015年，诺和诺德终止了Victoza的1型糖尿病治疗项目，因为其降低A1c的效果太小(下降0.2%-0.3%);低血糖和高血糖的发生率也很高DKA,恶心。也就是说，即使没有显著降低a1c, glp -1也可以帮助1型糖尿病患者改善time-in-range．在最近的一项研究中，1型糖尿病患者使用Victoza的平均时间为14小时，而没有使用Victoza的患者为11小时。然而，尚不清楚这是否会鼓励糖尿病公司继续研究GLP-1激动剂在1型糖尿病中的潜在益处。
GLP-1激动剂模仿GLP-1的作用，GLP-1是一种人体内自然产生的激素，在进食时在肠道产生。GLP-1在降低血糖和减少食欲方面在体内有五个关键作用：
降低血糖 |
减少食欲 |
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GLP-1激动剂是治疗二甲双胍或其他口服治疗不能达到A1c目标的2型糖尿病患者的理想治疗药物。此外，由于GLP-1激动剂有减肥和低血糖风险低的额外好处，这些药物是想减肥或担心低血糖的人的一个特别好的选择。
对于需要胰岛素的2型糖尿病患者，可以选择服用一种有效的药物基础胰岛素和GLP-1激动剂的混合物．虽然这些联合药物没有一个独特的类别名称，但它们确实有一些特征，使它们有别于单一治疗药物。两种药物合用的好处包括:
比单独使用GLP-1激动剂或基础胰岛素更少的副作用
与单独使用GLP-1激动剂或基础胰岛素相比，A1c降低幅度更大
单独服用基础胰岛素不会导致体重增加和潜在的体重减轻
与单独服用基础胰岛素相比，低血糖的风险更低
减少注射的方便性
这些组合产品产生了很多兴奋，一位糖尿病药物专家John Buse博士特别将Xultophy描述为“地球上最有效的降糖剂”
目前可用的联合药物包括Soliqua（兰土+柳杉）和体位学(Tresiba + Victoza)。这些药物从未相互直接比较，但3期研究表明，这两种药物都有令人印象深刻的能力，最大限度地发挥GLP-1激动剂和胰岛素的好处，同时最小化它们的副作用。
在3期试验中，Xultophy在一年后平均降低了1.8%的A1c，而Tresiba单药组降低了1.4%，Victoza单药组降低了1.2%。至于副作用，Xultophy的恶心和消化副作用比Victoza单用少，低血糖发生率比Tresiba单用低37%。此外，服用Xultophy的人平均体重减轻了约1磅，而单独服用Tresiba的人平均体重增加了5磅。
同样，在单独的第3阶段试验中，Soliqua导致A1c平均下降1.6%，而单独使用Lantus和Lyxumia的A1c平均下降率分别为1.3%和0.9%。近一半服用Soliqua的患者A1c<7%且没有体重增加，而仅服用Lantus或Lyxumia的患者仅为1/4。
GLP-1激动剂是研究最充分的糖尿病药物之一，随着时间的推移，大型试验表明，它可以降低糖尿病并发症的风险:即心脏病、肾病和严重低血糖(危险的低血糖)。
Victoza引以为豪的也许是这方面最有力的证据。的结果领导人试验证明Victoza与:
心脏病死亡风险降低22%
降低22%的肾病风险
降低了31%的严重低血糖的风险
这是除了降低A1c和导致体重减轻。这些是近期记忆中糖尿病药物最积极的结果之一。维克托萨现在fda批准降低心脏病发作、中风和心脏相关死亡的风险。
同样的,新批准在SUSTAIN 6试验中，Ozempic显示心脏病、心脏病发作和中风死亡风险降低26%，肾病风险降低36%，低血糖风险没有增加。然而，该试验确实引起了人们对视网膜病变（眼睛损伤）风险增加的一些担忧，服用奥赞匹克的试验参与者中有3%的人出现这种情况，而服用安慰剂的参与者中只有1.8%的人出现这种情况。新的分析这表明，研究人群的眼睛受损风险已经很高，可能是由于糖化血红蛋白的快速下降造成的。
的结果EXSCEL试验研究表明，Bydureon显著降低了整体死亡风险，对心脏的风险并不比安慰剂大。此外，使用Bydureon的患者发生严重低血糖的次数比使用安慰剂的患者少，尽管这一结果可能是偶然发生的。由于EXSCEL是一项“真实世界”的研究，许多意见领袖认为Bydureon本可以在更严格的实验条件下显示对心脏病的预防作用。
目前正在进行Trulicity对长期并发症影响的试验，初步结果预计将于2018年底公布，计划对Ozempic进行更大规模的研究。
诺和诺德的GLP-1激动剂奥森匹克（Semalutide）刚刚收到FDA的批准．与其他GLP-1激动剂相比，这种每周一次的注射(比每日一次的Victoza有所改善)能促进更高水平的血糖降低和体重减轻。
具体来说，参与者使用Ozempic持续5次试验平均A1c降低1.4%至1.8%，平均体重减轻8至14磅。
这个维持6试验结果显示，服用高剂量Ozempic的患者中，有1 / 5的人体重下降了10%或更多(安慰剂组为1 / 15)，而且这种体重下降持续了两年以上。这项试验还表明，Ozempic可能对心脏有有益的影响:与服用安慰剂的人相比，Ozempic使用者心脏病发作、中风和心脏相关死亡的风险降低了26%。
此外初步结果来自于SUSTAIN 7试验的结果表明，Ozempic可能比现有的每周一次GLP-1激动剂更好真实性(dulaglutide)来减轻体重和降低糖化血红蛋白。
Ozempic将于2018年前三个月在美国上市。它也是一种专门治疗肥胖症的药物。
服用GLP-1激动剂的人的体重减轻是相当可观的，其中一些治疗已经成为体重管理药物。例如，诺和诺德每天一次的GLP-1激动剂Saxenda被批准作为一种减肥药用于患有身体质量指数（BMI）大于30 kg/m2.（被视为肥胖），或大于27 kg/m2.(被认为超重)至少有一种与体重相关的疾病(如2型糖尿病、高胆固醇、高血压等)。注意，尽管Saxenda实际上是为肥胖患者开发的——它与Victoza完全相同，但剂量大约是Victoza的两倍!
平均而言，在临床试验中服用Saxenda的人减掉了约5-7%的体重（体重200磅的人减掉了10-14磅）
超过四分之一的临床试验参与者减重超过10%，大约七分之一减重超过15%。
非常早期的研究表明，GLP-1激动剂也可以通过保存体内胰岛素的生成来减缓糖尿病前期向糖尿病的发展。这可能是因为GLP-1激动剂药物对β细胞的潜在保护作用，β细胞是胰腺中产生胰岛素的细胞，随着2型糖尿病的发展，β细胞逐渐“衰竭”(这就是人们在2型糖尿病晚期通常必须开始服用胰岛素的原因)。
Saxenda是GLP-1激动剂的一个例子，它可能具有延缓或预防2型糖尿病的额外益处。这个最新结果规模的肥胖和前驱糖尿病试验表明,人Saxenda每天一次三年,除了健康饮食和运动变化,79%不太可能被诊断为2型糖尿病的人相比,这三年的时间内改变他们的饮食和锻炼独自(安慰剂组)。
尽管这项研究无论如何都不是结论性的，但作为糖尿病预防工具的GLP-1激动剂是研究界的热门话题。通用糖尿病药物二甲双胍也有一些关于糖尿病预防的数据，但到目前为止，还没有一种药物被FDA专门批准用于治疗糖尿病前期。
一些人不喜欢GLP-1激动剂，因为它们需要注射，一些医生认为他们的患者不会注射（通常这是不正确的）。无论如何，更方便的无针选项即将推出：
Intarcia正在开发一种名为ITCA 650的可植入GLP-1激动剂疗法，旨在彻底消除给药的麻烦。这种新颖的选择通过火柴棒大小的微型泵在3到6个月内持续释放药物艾塞那肽。这种微型泵由医疗保健提供者在一个快速、几分钟的过程中插入皮下(在腹部)。一旦微型泵被插入，用户在整个三到六个月的时间里都不需要额外的努力。Intarcia提交ITCA 650于2016年11月提交FDA，但未获批准。FDA希望在批准这一史无前例的创新之前获得更多的信息，Intarcia计划再次向FDA提交治疗方案——我们希望这将很快完成，因为不需要额外的试验。ITCA 650中同样的GLP-1激动剂在每日两次的Byetta和每周一次的Bydureon中也发现。
诺和诺德也在开发一种每日一次的semaglutide药片. 一系列3期临床试验，包括心脏健康结果试验，正在进行GLP-1激动剂片剂形式的安全性和有效性试验。这些结果预计将持续到2018年。如果数据可靠，可在2019年或2020年提交FDA批准。
