美国食品和药物管理局的Invokana日对SGLT-2s的未来意味着什么
是的
由Alasdair威尔金斯
本月早些时候，FDA的一个顾问小组以10票赞成、5票反对的结果批准了一种名为canagliflozin的治疗2型糖尿病的新药物，该药物可能会以Invokana品牌出售。这种药物是由强生公司(LifeScan血糖条和Animas泵的制造商)开发的，属于一种名为钠-葡萄糖连接转运体-2 (SGLT-2)抑制剂的新型(类)糖尿病药物。FDA可能最快在今年3月宣布最终批准该药物，这将使Invokana成为美国首个上市的SGLT-2抑制剂类药物。与此同时，来自阿斯利康和百时美施贵宝的另一种SGLT-2抑制剂Forxiga (dapagliflozin)已经在欧洲获得批准，预计在不久的将来进入市场。在这条学习曲线中，我们将探索这种新型药物是如何达到这一水平的，以及它在未来几年的糖尿病治疗中可能发挥的作用。
SGLT-2抑制剂类药物的历史
SGLT-2类药物的历史可以追溯到178年前，这听起来可能很了不起。1835年，法国化学家首次从苹果树的树皮中分离出一种称为根皮苷的物质，1886年，德国医生、早期糖尿病先驱约瑟夫·冯·梅林（Joseph von Mering）证明，摄入高剂量根皮苷会导致人尿中排出葡萄糖（葡萄糖尿）。当然，研究人员需要一个多世纪才能认识到一种诱导糖尿的物质对治疗2型糖尿病的潜在作用。
甘油素确实被发现改善糖尿病动物中的血糖控制，而是预防其在涉及人类用量的关键因素：由于绝大多数甘黄素在肠道中的另一个化合物转化为任何用途之前，需要大量剂量看任何降低葡萄糖的好处。不幸的是，甘黄素也与令人不愉快的胃肠道问题有关。尽管如此，其潜在的生物学机制是声音，因此整个SGLT-2抑制剂阶级的历史都是关于寻找能够复制甘氨酸的化合物的化合物，同时留下巨大给药要求和令人不愉快的副作用。
SGLT-2抑制剂的最初开发过程中，由于安全性问题，多个早期候选药物被停用，这在新药类别中并不罕见。Forxiga和Invokana现在将分别成为首家进入欧洲和美国市场的同类公司。
SGLT-2抑制剂是如何工作的？
导致糖尿病和肥胖症流行的最基本的生物学因素之一是我们的身体已经进化到从不浪费食物和能量。对大多数物种来说，包括我们的狩猎采集祖先，他们永远不能完全确定他们的下一顿饭从哪里来，这种积极的能量守恒是完全合理的。但现代人类生活在一个食物充足的时代，吃得太多比吃得太少危险得多。SGLT-1和SGLT-2的进化是为了通过将葡萄糖从肾脏输送回机体循环来防止看起来至关重要的糖的损失，SGLT-2重新吸收肾脏中90%的葡萄糖，SGLT-1占肾脏中最后10%的葡萄糖。
在没有糖尿病的人,有一定的阈值,血液中的葡萄糖水平如此之高,身体开始排出尿液中葡萄糖——这一水平是由SGLT-2蛋白质的数量(过多的葡萄糖过滤器通过肾脏时,没有足够的可用SGLT-2s将血液回葡萄糖,葡萄糖会溢出尿液)。有趣的是，在糖尿病患者中，阈值实际上更高，因为糖尿病患者过量SGLT-2蛋白，这意味着更多的葡萄糖可以在血糖尿发生之前被重新吸收(这当然会加剧高血糖)。SGLT-2抑制剂将阈值降低到低于正常水平，从而在较低的血糖浓度下促进糖尿。
SGLT-2抑制剂通过阻止肾脏对葡萄糖的再吸收和逆转储存能量的精细生物过程发挥作用。SGLT-2抑制剂会导致糖尿，但这是因为抑制剂会减少可用SGLT-2的数量，从而降低葡萄糖排泄的阈值。这会导致每天排出100到300卡路里的过量葡萄糖。事实上，Invokana、百时美施贵宝和阿斯利康的Forxiga以及其他SGLT-2候选药物的临床试验都显示出来了减肥，如果患者也在尝试减肥，这可能是有益的。
然而，与许多疗法一样，SGLT-2抑制剂的好处被副作用所抵消。一些潜在的副作用包括生殖器和尿道感染以及骨密度的降低，尽管这些都不是FDA顾问委员会关注的重要问题。感染最可能发生的原因是真菌和细菌培养物在更甜、富含葡萄糖的尿液中生长得更快。通过尿道的葡萄糖排泄显然与感染的增加有关，但临床数据和主要内分泌学家表明，这些感染迄今为止被证明是很容易通过药物治疗的。一旦人们开始服用Invokana，这些感染带来的真正不便就会变得更加清楚，特别是当人们清楚这些感染是否会持续存在，对用户来说，是否会比目前的临床试验更长期地重复出现。虽然目前还没有长期的数据来评估这两种情况，但值得注意的是，慢性高血糖通常会损害人体白细胞的功能，而白细胞对对抗感染当然是必不可少的。长期抑制SGLT-2不仅可以降低血糖水平，还可以增强身体的白细胞，从而从长远来看，更有能力对抗尿路感染。SGLT-2抑制剂的其他潜在副作用倾向于针对特定药物，而不是针对整个类药物，例如Forxiga会增加乳腺癌和膀胱癌风险。
何时使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病?
像Invokana这样的SGLT-2抑制剂可以通过两种主要方式成为2型糖尿病治疗范式的一部分:作为一线治疗或作为联合治疗的一部分。单独来看，SGLT-2抑制剂似乎有相当大的潜力作为一线治疗，但与其他治疗选择，特别是二甲双胍相比，该类似乎不那么令人印象深刻。即使在约20%无法耐受二甲双胍的2型糖尿病患者中，SGLT-2抑制剂也可能难以替代DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂的A1c降低幅度略低，但副作用更少，更长期的安全性数据更多，成本可能更低。虽然有可能SGLT-2抑制剂确实是一线治疗的最佳选择，但识别它们对我们当前的医疗体系来说将是一个挑战——参见本月的报告编辑来信来了解更多关于这个棘手话题的想法。
我们主要期望Invokana和未来的SGLT-2抑制剂作为2型糖尿病联合治疗的一部分，作为二线或三线治疗。SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂联合使用对于不能耐受二甲双胍的患者来说可能是一个强有力的配对，尽管这两种药物的成本对于许多人来说都是非常昂贵的。去年的ADA/EASD立场声明SGLT-2抑制剂(SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂)
在早期，我们相信医生会倾向于考虑SGLT-2抑制剂，只有在更成熟的治疗方案证明是不成功的。一个人是否能从SGLT-2抑制剂中获益还很大程度上取决于他或她的肾脏状态- FDA可能不允许该药物在肾功能受损患者中的使用。n、 由于患2型糖尿病的时间越长，肾功能受损倾向于恶化，这可能会限制SGLT-2抑制剂作为后期治疗的有效性。
虽然SGLT-2抑制剂在已经拥挤的2型药物领域的地位不确定，但2013年仍将是该类药物的重要一年。Invokana还没有最终获得FDA的批准，但有充分的理由认为，它最早可能在今年3月上市，最早可能在年中上市。Forxiga将在不久的将来在欧洲上市，FDA预计将在2013年年中重新考虑并宣布对该药物的新决定。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格翰的empagliflozin目前都处于3期临床试验阶段，预计最早将于2014年或2015年获得FDA批准。SGLT-2抑制剂已经研制了很长时间——将近200年——它们肯定不是一个完美的、一刀切的解决方案。但对于用现有药物降低血糖和糖化血红蛋白水平成效甚微的2型糖尿病患者来说，这组新药物可能只是让他们重新感到乐观的一个理由。
SGLT-2抑制剂可以用于1型糖尿病吗？
就SGLT-2抑制剂和1型糖尿病而言，应强调FDA目前仅考虑Invokana作为2型糖尿病治疗的潜力。J＆J向我们通知我们，使用Invokana与类型1的迹象是一个长期可能性，但他们没有设置临床试验的时间表，因此这仍然剩下几年。与GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂一样，SGLT-2抑制剂课程被认为对1型以1C型血糖水平稳定其血糖水平的人具有一些潜力，并且可能降低其胰岛素要求。
在FDA咨询委员会会议结束后，FDA专家组成员Sanjay Kaul博士对SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病的潜力表示乐观。具体来说，他指出，1型糖尿病的治疗选择有限(即只有胰岛素)，结合SGLT-2抑制剂的独特作用机制，没有体重增加或低血糖，使药物成为1型糖尿病患者的理想选择。我们期待在这方面的研究，希望在未来几年。
常见问题在肾脏
肾脏是做什么的?
肾脏在人体中有多种重要功能。它们的主要目的是从血液和其他体液中过滤废物。这个过程产生尿液，并允许身体重新吸收葡萄糖。肾脏还有助于维持最佳的血压，并产生几种重要的激素。
什么是慢性肾病？
也称为慢性肾脏病，慢性肾脏病（CKD）当肾脏无法正确过滤通过肾脏的所有液体时发生。CKD可表现出多种症状，大多数症状可追溯到血液中本应通过尿液排出的废物堆积。由于CKD是一种慢性疾病，肾功能的下降会持续数月或数年。
如何与慢性肾病（CKD）有关的糖尿病？
糖尿病是慢性肾病的主要原因，占2012年所有CKD病例的38％。CKD的其他主要原因是高血压（25％），本身本身是一种极其常见的糖尿病并发症。超过35％的糖尿病患者年龄20岁或以上患者患有慢性肾病。CKD是1型和2型糖尿病的常见并发症。
CKD如何治疗？
大多数CKD病例涉及肾血管损伤，尽管肾功能逐渐丧失可能有几个潜在原因。事实上，这使得CKD的治疗变得复杂——虽然某些类型的CKD可以根据具体原因进行治疗，但目前还没有普遍成功的治疗方法可以减缓或逆转肾功能的丧失。CKD最终会导致肾衰竭，只能通过透析或肾移植治疗。
如何改善肾功能？
一些生活方式因素可能改善肾脏健康。根据疾病控制与预防中心的说法，这些措施包括保持良好的血糖控制、将血压保持在130/80毫米汞柱以下、将胆固醇保持在目标范围内、锻炼和一般的身体活动、健康饮食以及减少盐的摄入。这些都有可能减缓肾功能的丧失，尤其是与正确的药物联合使用时。
肾小球滤过率(GFR)是什么?
GFR代表肾小球过滤速率。这简单地指的是过滤流体通过肾脏的速率。由于CKD涉及过滤流体通过肾脏的运动放缓，GFR是用于确定肾脏工作的主要测量棒。GFR以ml / min / 1.73m测量2.–这些单位只是指每分钟（分钟）过滤多少毫升（ml），根据身体表面积（1.73m）的标准值进行调整2.).
什么是eGFR？
慢性肾脏疾病的早期阶段通常不会出现任何明显的症状——这使得血液测试可以计算GFR，因此肾脏功能非常重要，因为它们是检测CKD的唯一方法之一。这种血液测试会产生一个估计的GFR，简称eGFR。这个值被用作评估一个人的肾功能的基础。
如何定义肾脏健康？
在成年人中，健康的GFR范围为100- 130ml /min/1.73m2.．CKD分为五个阶段，既基于EGFR评分和肾脏损伤。CKD的第1阶段是轻微的肾损伤，定义为具有GFR的可见肾脏损伤，或超过90毫升/分钟/ 1.73M2.. 第2阶段为轻度损伤，或GFR为60-89 ml/min/1.73m2.．第3阶段是适度损伤，或GFR 30-59 ml / min / 1.73m2.．4期严重损害，GFR为15- 29ml /min/1.73m2.．肾小球滤过率低于15 ml/min/1.73m时发生肾衰竭2.，也称为5期或终末期肾病。GFR低于60 ml/min/1.73 m的任何人2.至少三个月被认为患有慢性肾病，无论是否有明显的肾脏损害证据。
